Séparons d’emblée Protelos et ranelate de strontium, le principe actif. Protelos pâtit des vilenies de Servier. Coup de projecteur. Mais lobbying et petits arrangements ne sont-ils pas profondément incrustés dans toute l’industrie ? Peut-on simplement boycotter un médicament et moraliser quelques procédures ? N’est-ce pas une rustine du type appliqué au gouffre de la sécu, qui donne bonne conscience et évite de s’attaquer aux ressorts fondamentaux du système de santé ?
La crise des spécialités pharmaceutiques est la crise de l’indépendance des experts. La sagesse de la foule met une claque à celle de l’expert, qui ne s’est pas assez affranchi de ses intérêts pécuniaires. Nous en parlerons dans un prochain article. Mais la foule se penche-t-elle davantage sur les ressorts de ses intentions ?
Qui peut connaître tous les suspects de sa mort future ? Qui veut les connaître, au risque d’une paranoïa permanente ? Le rôle du médecin n’est-il pas celui d’un éditorialiste : filtrer les risques majeurs, sur lequel il doit lourdement insister, des risques mineurs qu’il devrait conseiller activement de négliger, au risque sinon de créer des anxiétés pathologiques ?
Les « sages » sont corruptibles. A ce point, nous pourrions interrompre la réflexion : Les études étant dirigées et non seulement évaluées par les experts, toute la structure des preuves scientifiques devient suspecte. Nous sommes donc obligés de partir du postulat qu’il existe peut-être encore un intérêt à prescrire des médicaments dans l’ostéoporose, pour analyser les molécules disponibles.
Que penser du ranelate de strontium ?
C’est un produit d’abord séduisant : ion proche du calcium, il se fixe sur les récepteurs Ca-dépendant des pré-ostéoblastes qui se différencient en cellules ostéoformatrices. Il réduit également la résorption osseuse. Il semble ainsi respecter mieux le métabolisme osseux normal que les biphosphonates qui sont des tueurs d’ostéoclastes et ralentissent le turnover osseux. Mais en réalité la physiologie osseuse fait intervenir d’autres minéraux, magnésium, manganèse, zinc, cuivre, bore et silicium ; l’effet propre de ces ions est mal connue et l’adjonction de strontium reste sommairement étudiée, fondée essentiellement des observations histologiques et thérapeutiques ponctuelles d’augmentation de masse osseuse.
L’os formé semble de bonne qualité, avec des travées osseuses épaissies ; l’effet concerne aussi bien l’os cortical que trabéculaire. Une seule étude (1) a comparé strontium et alendronate : le premier montre un gain de masse osseuse un peu supérieur, mais les conséquences en termes de réduction de fractures n’ont pas été démontrées.
Les mécanismes d’action et modes de prise du strontium et de l’alendronate appellent deux remarques :
—L’observance du strontium quotidien sera moins bonne que l’alendronate hebdomadaire : on peut s’attendre à des effets moins vérifiables du premier en situation réelle.
—La réduction du turn-over osseux par l’alendronate peut rendre l’os moins adaptable au stress et entraîner davantage de fissures de fatigue ou de désunions de cal osseux, mais ces complications seront difficiles à attribuer au traitement chez des patientes ostéoporotiques et donc déjà exposées à de tels ennuis.
Bénéfices démontrés du strontium : Voici un exemple de manipulation des statistiques :
Si l’on veut présenter avantageusement le strontium (Servier) : Il réduit le risque relatif de fracture vertébrale de 41% et de hanche de 36% à 3 ans
Une présentation moins avantageuse (HAS) : il réduit le risque absolu de fracture vertébrale de 11,9% et de hanche de 1,8% à 3 ans (rappel : risque absolu = nombre de complications / nombre de personnes étudiées)
Chez les plus de 80 ans, le risque absolu est réduit de 8,7% pour la fracture vertébrale et de 4,2% pour celle du col à 5 ans.
Tout cela n’est pas bien mirobolant, pensez-vous avec raison. Pourtant ce n’est pas inférieur au service rendu par les biphosphonates, qui bénéficient toujours de recommandations assez larges. Bien sûr il est facile d’insister sur le handicap causé par les fractures ostéoporotiques, parfois mortelles. Mais elles ne le sont pas toutes. La réduction du risque relatif ou absolu concerne les fractures et non les décès ou l’évaluation précise des conséquences ultérieures. On ne fait qu’apparier les études épidémiologiques sur l’ostéoporose et celles montrant une réduction du nombre de fractures pour justifier la politique actuelle de prévention, sans tenir compte des alternatives au médicament. L’épidémie prévue de décès par fracture du col à cause du vieillissement de la population n’est pas survenue, et cela ne semble pas du à l’essor des traitements préventifs qui reste largement insuffisant par rapport aux recommandations, mais plutôt à l’amélioration de l’hygiène de vie physique des patients âgés.
Le strontium est sur la sellette pour 3 types de complications :
—des effets neurologiques (confusion, troubles de mémoire, convulsions) avec une incidence faible mais confirmée par les études de surveillance
—des accidents thrombo-emboliques : le sur-risque existe mais le dossier scientifique n’est pas clair ; l’ostéoporose elle-même semble associée à ce risque, ainsi que les anti-ostéoporotiques dans leur ensemble : effet connu pour le raloxifène, mais l’alendronate a lui aussi un sur-risque guère inférieur au strontium dans une étude rétrospective anglaise. Aucun de ces produits n’a d’effet retrouvé sur la coagulation. Un biais est possible dans les études observationnelles du fait que les ostéoporotiques, et particulièrement les patientes traitées, sont plus sédentaires. Le danger du strontium apparaît fortement corrélé à un antécédent thrombo-embolique, tandis que le risque est faible en l’absence d’un tel antécédent.
—le DRESS, accident immuno-allergique découvert après la commercialisation, rare mais grave. Pas de données sur la possibilité de réduire ce risque avec un début de traitement à dose minimale ou un test allergique. Notons que le strontium, en nombre de DRESS, est loin derrière les anti-épileptiques, l’allopurinol et les antibiotiques, qui regroupent 90% de ces accidents. De nombreuses molécules sont concernées. 2 cas ont même été rapportés avec l’ibuprofène, en vente libre.
Sur les accidents mortels, le dossier est obscur : 8 décès rapportés en 3 ans, 2 en rapport avec un DRESS, 5 des autres patientes décédées avaient un cancer avancé. Opacité liée à Servier sur le nombre de cas exacts.
Notons en annexe que l’orlistat, une molécule-minceur toujours sur le marché, semble avoir tué autant de personnes par hépatite mortelle.
Ces complications ont abaissé la note HAS du service médical rendu par le strontium, avec une diminution de son remboursement et une indication de seconde intention si intolérance aux biphosphonates.
Les recommandations canadiennes de traitement pour l’ostéoporose en 2010, bien faites, ne parlent même pas du strontium. Notons que les biphosphonates sont également controversés, pas seulement pour les nécroses de la mâchoire, mais aussi pour des fractures atypiques du fémur, des cancers de l’oesophage et des fibrillations auriculaires.
Les bénéfices potentiels d’un ostéoformateur comme le strontium ne sont pas tous évalués. Il pourrait être intéressant dans l’arthrose avec pincement articulaire évolué, dont les douleurs sont celles des fissures de contrainte osseuse, à un âge qui fait renoncer à la prothèse ou quand le site n’offre pas cette possibilité. L’arthrose est actuellement plus invalidante et moins bien prise en charge que l’ostéoporose.
Nous n’en saurons rien car il est peu probable que les études en cours par Servier convainquent prescripteurs et patients défiants vis à vis du laboratoire, et que d’autres soient entreprises pour une molécule dont la rentabilité s’effondre brutalement.
En conclusion, ce postulat qu’il existe encore un intérêt à prescrire des médicaments dans l’ostéoporose devient bien glissant. Certes les densitométries très basses (T-score < -3DS) doivent toujours retenir notre attention. Mais j’ai tendance à proposer aux femmes moins exposées un marché : Soit vous faites régulièrement de l’exercice, vous conservez équilibre et souplesse, soit les recommandations sont de vous exposer à des substances… pas entièrement recommandables.
(1) Rizzoli R, Felsenberg D, Laroche M et al. Oral Communication 37:Strontium ranelate has a more positive influence than alendronate on distal tibia cortical and trabecular bone microstructure in women with postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis International. 2009; 20:163-186
