sept 202011
 

La discussion motivée par la thèse de L.A. Delarue à propos de la controverse sur le celecoxib est intéressante, mais longue et pas toujours productive. J’ai repris le dossier, dans la mesure du possible, car il faut rester humble en face d’une telle jungle d’études, et constater des malversations ne suffit pas à déterminer la vérité — ce sera le sujet d’un autre article —. Voici les points essentiels que l’on peut retenir sur ce médicament :

La véritable question globale est bien posée par L.A. Delarue (p.86) : « Le bénéfice digestif obtenu par la sélectivité cox2 excède-t-il les risques cardiovasculaires inhérents à la perte de la fonction cox1 ? » au prix d’une petite correction : Les AINS sont des inhibiteurs cox. Cox1 est protecteur gastrique et agrégant, cox2 est anti-agrégant et donc protecteur vasculaire. L’inconvénient des inhibiteurs cox2 est la perte de la fonction cox2 protectrice.

Ainsi, en théorie, il n’existe pas d’AINS idéal : diminuer les complications digestives devrait mécaniquement augmenter les risques vasculaires.
Comme aucun produit commercialisé n’est purement cox2-sélectif, l’action partielle sur la cox1 devrait leur faire retrouver une toxicité digestive si l’on augmente leur dose.
Le cox1-sélectif semble plus intéressant en indication vasculaire : Il inhibe l’action agrégante de cox1 et s’il est très spécifique, laisse le champ libre au cox2 anti-agrégant.
C’est le cas de l’aspirine, dotée de propriétés spécifiques, mais pas des autres AINS classiques, qu’on ne peut recommander en remplacement de l’aspirine dans ses indications vasculaires, qu’on ne peut non plus associer en raison d’une majoration importante du risque digestif, avec l’inconvénient supplémentaire dans cette association qu’ils entrent en compétition avec l’aspirine et en diminuent les effets intéressants.

Le dossier scientifique est en conformité avec ces attentes. Il est clair qu’il a été manipulé par l’industriel pour privilégier la réduction de la toxicité digestive et masquer l’augmentation des complications vasculaires, comme le montre avec succès le travail de L.A. Delarue. On ne peut pas en conclure cependant que les cox2-sélectifs soient inintéressants au plan digestif. Ces complications sont loin d’être devenues exceptionnelles avec les habitudes de prescription actuelles et la première recommandation à faire est d’utiliser tous les AINS avec parcimonie. L’alternative au cox2-sélectif est AINS+IPP. Mais 2 situations courantes nous posent problème :
-les patients très susceptibles au plan gastrique, déjà sous IPP ou ayant des antécédents d’ulcère
-et les patients à risque cardio-vasculaire, sous aspirine à faible dose, qui ne devraient pas recevoir un AINS classique. Quid du celecoxib ? L’association remajore le risque digestif et ne dispense pas d’un IPP sur terrain favorisant. Le celecoxib était censé ne pas interférer avec l’action plaquettaire de l’aspirine, mais une étude remet ceci en question, toujours parce que le celecoxib n’est pas cox2-sélectif pur.

Au total, impossible de s’affranchir de la balance entre les inconvénients digestifs et cardio-vasculaires, et le choix de l’AINS est avant tout une question de terrain, la présence des cox1 et cox2 préférentiels restant une opportunité thérapeutique.

L’affaire se dénouera avec la fin de l’étude PRECISION en 2013, qui compare depuis 2005 les risques cardio-vasculaires des celecoxib, ibuprofène et naproxène. Cette étude est une bombe à retardement. La population choisie est à risque CV élevé (antécédents d’évènement cardio-vasculaire ou présence de facteurs de risque). L’étude est pilotée conjointement par Nissen et Pfizer. Elle est sévèrement critiquée au plan éthique. Multicentrique, elle a été refusée en Europe. Les malheureux nord-américains et tiers-mondistes — on va bientôt engager exclusivement ces derniers après une pareille affaire — qui continuent l’étude, de forte puissance statistique, feront l’objet d’une nouvelle frénésie médiatique en 2013 : Si le celecoxib est le tueur que certains imaginent, Pfizer va remplacer Servier sur la croix. Si le produit est sécurisé, il se trouve que 2013 est aussi la fin d’exclusivité du celecoxib et les génériques vont fleurir. La manoeuvre commerciale de Pfizer est évidente : il cherche à suspendre la menace sur son produit par l’étude en cours, jusqu’au moment où il deviendra moins rentable. Mais la firme risque de le payer plus cher en termes d’image et de procès. Probablement que les résultats à ce stade de PRECISION ne lui sont pas très défavorables, sinon gageons qu’elle aurait déjà interrompu l’étude.

Les anglophiles qui souhaitent davantage de détails liront cet article long mais bien équilibré sur la situation actuelle du celecoxib.

 Posted by at 11 h 56 min

  2 Responses to “Mise au point sur le Celebrex”

  1. Cette mise au point est motivée par une anecdote récente : Une patiente suivie pour polyarthrite rhumatoïde fait une petite poussée douloureuse. Comme elle est digestivement délicate, et réticente aux AINS classiques, je lui donne une boîte de Celebrex pour ce passage difficile, dans l’attente de voir s’il est nécessaire de modifier son traitement de fond.
    Elle revient quelque temps plus tard et me rapporte une verte semonce de son généraliste : « Comment se fait-il que votre rhumatologue vous ait donné du Celebrex ? Tout le monde sait qu’il ne faut plus prescrire ce médicament dans la polyarthrite rhumatoïde ! ». La patiente inquiétée a donc stoppé son Celebrex après quelques comprimés et vient me redemander mon avis, toujours douloureuse.
    Je commence par m’excuser auprès d’elle de cet incident, lui disant qu’elle n’aurait pas du servir d’intermédiaire pour une polémique technico-médicale, et qu’il existe un téléphone pour cela… Puis j’explique que le Celebrex, en utilisation ponctuelle, a un bon rapport bénéfice-risque chez elle — puisqu’elle n’a aucun facteur cardio-vasculaire — par rapport à d’autres traitements symptomatiques ou l’augmentation du traitement de fond.
    Elle décide de reprendre le Celebrex et ses douleurs, soulagées, ont fini par s’estomper au bout de 2 semaines sans qu’il soit nécessaire de faire d’autres modifications thérapeutiques.

    Ne pensons pas que les médias ne provoquent des débordements que chez le grand public, et que les médecins en seraient à l’abri. Nous fonctionnons sur le mode du sensationnalisme et du pouvoir, même quand il s’agit de contre-pouvoir.

  2. Je refuse désormais toute communication avec L.A. Delarue ;-) qui m’a contraint à faire ce pénible travail d’enquête et à sortir mes fesses du fauteuil de prescripteur où je me prélassais, confiant dans les indications AMM…
    …en les divisant par deux tout de même. Attitude à laquelle je me conforme depuis une quinzaine d’années, après un séminaire d’analyse critique de l’information médicale, mené par un ancien cadre supérieur de l’industrie pharmaceutique, qui nous avait démontré par quelques tests simples que le médecin le plus confiant dans son imperméabilité vis à vis des pressions marketing pouvait être néanmoins influencé avec une grande facilité, par la manipulation des résultats d’études randomisées rigoureuses, c’est-à-dire par les résultats en lesquels il a le plus confiance, jusqu’à en oublier ses constatations personnelles…

    Le simple fait de comparer deux médicaments l’un avec l’autre provoque, à un autre échelon, une habituation au médicament, au détriment des autres pratiques. Le médecin s’est progressivement laissé convaincre qu’il ne pouvait plus laisser repartir son client sans une ordonnance. Personne ne vient lui faire la promotion de l’abstention thérapeutique, ou des alternatives au médicament. Souvent même, ces alternatives entraînent une perte de pouvoir par le médecin, parce qu’il ne les pratique pas lui-même. Elles sont bien moins séduisantes que le médicament sur prescription obligatoire.
    Il suffit d’en avoir pris conscience pour remettre ces armes biologiques à leur vraie place et ne pas surprescrire. Ce type de séminaire devrait être obligatoire dans la formation médicale, à côté, je me répète, de formations plus élaborées en sciences humaines, qui ouvrent vers les plus intéressantes de ces alternatives.

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